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医学 糖尿病前期患者胰岛β细胞的胰岛素分泌特征剖析

时间:2019/9/23 10:48:53来源: 作者: 点击:

  摘要:目的 研讨糖尿病前期 (IGR) 阶段β细胞胰岛素分泌延迟特征及病理生理机制。办法 随机选取契合研讨条件的IGR受试者27例及29例2型糖尿病 (T2DM) 患者。停止生化等普通项目评价, 采用规范馒头餐实验, 研讨IGR者在空腹、进餐后30、60、120、180 min胰岛素、C肽分泌量及分泌时相等发作的变化, 三酰甘油 (TG) 、总胆固醇 (TC) 等程度。以稳态模型胰岛素抵御指数 (HOMA-IR) 、胰岛素分泌指数 (HOMA-β) 评价胰岛素抵御及β细胞功用。结果 74.07%的IGR受试者分泌峰值延迟, 其中13例峰值在餐后60 min, 7例峰值在餐后120 min明显后移。而T2DM组27例受试者呈现峰值延迟, 13例峰值在餐后120 min延迟显著, 13例峰值在餐后180 min, 重度延迟;两组差别显著 (P<0.05) .IGR组HOMA-β、空腹及多时段胰岛素分泌量明显高于T2DM组 (P<0.05) ;HOMA-IR明显低于T2DM组 (P<0.05) ;体重指数 (BMI) 、TG、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 程度明显高于T2DM组 (P<0.05) .结论 IGR期临床特征不只胰岛素分泌量增加, 更有胰岛素分泌延迟, 后者可能是餐后血糖增高的病理机制, 是临床早期辨认筛查T2DM高危人群的重要根据。

  关键词:糖尿病前期; β细胞; 分泌延迟;

  糖尿病盛行病学研讨报告显现我国成年人糖尿病患者占10.4% (约9 240万例) , 以为可能是世界上糖尿病患病人数最多的国度.而糖尿病前期 (IGR) 患病人数高达15.5%, 近1.5亿例.远高于糖尿病患者人数, 是2型糖尿病 (T2DM) 的最重要的风险人群及后备军。本研讨针对IGR人群, 讨论其胰岛β细胞在胰岛素分泌的量、时间、分泌形式等方面所表现的特征, 进一步认识糖代谢异常逐渐停顿过程中胰岛β细胞功用缺陷的变化与机制。

  1 对象与办法

  1.1 研讨对象

  2017年10月至2018年5月海南医学院第一隶属医院老年科门诊及病房及体检中心患者。归入办法:依归入时间次序作为研讨序号。第一个归入者为1, 归入IGR受试者27例, T2DM患者29例。IGR与T2DM的诊断均采用1999年世界卫生组织 (WHO) 糖尿病诊断规范。IGR组:年龄 (54.24±14.24) 岁, 男13例, 女14例, 病程0~15年。T2DM组年龄 (56.37±13.56) 岁, 男14例, 女15例;病程0~20年。入选规范:IGR及T2DM近1个月内均未承受任何促胰岛素分泌剂[磺脲类、列奈类、二肽基肽酶 (DDP) -4抑止剂]及长效胰岛素治疗。扫除1型糖尿病;近1个月内无糖尿病相关急性并发症、无心血管、脑血管急性重症疾病事情、无恶性肿瘤疾病;近3个月未运用过糖皮质激素、特殊营养品等影响糖代谢的药物, 受检前12 h停用任何控制血糖及血脂的药物。T2DM组应用短效胰岛素治疗者16例, 运用二甲双胍者、糖苷酶抑止剂者13例。IGR组空腹血糖受损 (IFG) 4例、糖耐量异常 (IGT) 23例均未应用药物控制血糖。受检前1 w内无急性上呼吸道感染及肠道感染等感染性疾病;肝、肾功用正常;未采用妊娠及哺乳期病例。已获海南医学院第一隶属医院伦理委员会批准。

  1.2 办法

  1.2.1 普通状态评价

  禁食8 h后, 于清晨空腹, 禁饮水, 采集静脉血检测肝、肾功用全项、总胆固醇 (TC) 、三酰甘油 (TG) 、高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-C) 、低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 及糖化血红蛋白 (HbA1c) 、空腹血糖 (FPG) 、空腹胰岛素 (FINS) 及空腹C肽 (C-P) .

  1.2.2 β细胞功用评价

  采用规范馒头餐实验。办法:空腹状态下10 min内进食规范馒头1个, 于开端进食时计30、60、120、180 min分别采静脉血检测各时点血糖、胰岛素 (INS) 及C-P.规范馒头餐 :以0.5 kg市场出卖的规范面粉 (香满园牌) , 参加酵母粉4 g, 清水200 ml, 混匀, 揉成面团, 静置发酵60 min.以天平秤均匀分红5份, 水蒸约20 min.制成含100 g/个规范面粉的馒头。制造单位:海南医学院第一隶属医院职工食堂。

  1.2.3 检测办法

  肝、肾功用、TC、TG、HDL-C、LDL-C等采用全自动生化仪 (Beckman CX-7 Biochemical Autoanalyser, Brea, CA, USA) 测定。血糖采用葡萄糖氧化酶法测定;HbA1c采用高压液相法检测, 各时点INS、C-P采用化学发光法检测。

  1.2.4 胰岛素抵御及胰岛β细胞功用的评价

  ①胰岛素抵御的评价采用国际通用的稳态模型评价办法, 即以胰岛素抵御指数 (HOMA-IR) 评价, 计算公式为HOMA-IR= FPG×FINS/22.5.以胰岛素分泌指数 (HOMA-β) , 评价空腹时β细胞分泌功用, 计算公式为HOMA-β=20×FINS/ (FPG-3.5) .②分别比照研讨IGR组与T2DM组在空腹、餐后30、60、120、180 min 5个时点胰岛素分泌量的变化、分泌形式的变化。

  1.3 统计学处置

  采用SPSS17.0 统计软件剖析, HOMA-IR及HOMA-β为非正态散布的数据, 将其行自然对数转化后呈正态散布数据, 记作HOMA-IR*及HOMA-β*.各时段INS及C-P分泌多为偏态散布, 均以M (Q1, Q3) 表示, 两组间数据的比拟采用t检验、χ2检验、秩和检验。

  2 结 果

  2.1 两组普通临床材料比照

  IGR组体重指数 (BMI) 、TG、LDL-C程度显著高于T2DM组, 差别有统计学意义 (P<0.05) ;两组TC、HDL-C差别无统计学意义 (P>0.05) , 见表1.

  2.2 胰岛素抵御及空腹胰岛素分泌功用比拟

  IGR组HOMA-IR明显低于T2DM组 (P<0.05) , 提示从IGR到T2DM, 胰岛素抵御逐步加重;HOMA-β明显高于T2DM组 (P<0.05) , 阐明从IGR到T2DM, 胰岛β细胞根底分泌功用逐步减退, 见表1.

  表1 两组普通材料及HOMA-IR、HOMA-β程度比拟(x??±s)(x?±s)

  2.3 两组各时段INS、C-P分泌量及顶峰分泌量的比照

  FINS及空腹C-P有显著差别, IGR组明显高于T2DM组 (P<0.05) .餐后30 min (早时相) 、餐后60 min及顶峰时INS、 C-P, IGR组均明显高于T2DM组 (P<0.05) ;餐后120 min两组INS无显著差别 (P>0.05) ;C-P分泌量IGR组与T2DM组有显著差别 (P<0.05) ;餐后180 min (晚时相) INS、C-P, 两组差别无统计学意义 (P>0.05) .见表2.

  表2 两组INS、C-P各时段分泌量及顶峰分泌量比拟[M (Q1, Q3) ]

  2.4 两组INS、C-P分泌延迟变化比照、顶峰分泌时间比照

  IGR组β细胞分泌顶峰时间集中在餐后60 min, T2DM组集中在餐后120 min;IGR组早时相 (餐后30 min) 顶峰者占25.92%/18.52% (INS/C-P) ;T2DM组早时相顶峰者占6.70%/0.00 (INS/C-P) ;IGR组晚时相顶峰者 (餐后180 min) 为0.00/0.00 (INS/C-P) , T2DM组晚时相顶峰者占17.23%/20.69% (INS/C-P) .提示IGR阶段已呈现明显胰岛素分泌延迟及早时相分泌缺损。T2DM的延迟及早时相缺损愈加显著, 并分泌顶峰继续后移, 呈现晚时相顶峰。两组顶峰分泌时相比照有显著差别 (P<0.05) .见表3.

  表3 两组INS、C-P分泌顶峰时相比拟[n (%) ] 导出到EXCEL

  3 讨 论

  本研讨提示, IGR期β细胞胰岛素及C-P分泌时相及分泌量均发作了异常, 并伴脂代谢异常、瘦削、体重增加等特征。国内外相关研讨报道:如Kim等对20~79岁的IGR成年人停止连续随访评价, 经过稳态模型HOMA-IR和HOMA-β对β细胞停止胰岛素抵御和胰岛素分泌功用的评价, 提示在IGR期存在明显的胰岛素抵御、胰岛素程度代偿性增高, 且在随访过程中9.4%的受试者胰岛素抵御加重及胰岛β细胞的分泌功用降落, 停顿为T2DM.Kabadi将120例包括正常血糖, IGR、T2DM的受试者, 依BMI分红瘦削和非瘦削两组, 结果两组受试者从正常血糖到IGR、到T2DM胰岛素抵御逐步加重, 在IGR阶段血糖及胰岛素分泌已呈现异常, 胰岛素代偿性分泌增加, 随病情停顿胰岛素分泌量逐步减少, 进入T2DM.本研讨中IGR组受试者空腹、早时相30 min, 60 min, 及顶峰胰岛素分泌量均高于T2DM, 即为此期胰岛素抵御-T2DM早期病理生理改动所致。

  本课题的普通材料研讨显现IGR组BMI、TG、LDL-C程度高于T2DM.脂代谢异常重于T2DM.Kabadi研讨也有报告瘦削、体重增加是IGR期胰岛素抵御的重要体征, 与IGR期胰岛素程度增高相关。有动物实验对其相关机制研讨:高脂饮食诱导的瘦削大鼠体重增加、内脏脂肪量、血清游离脂肪酸和肝脏脂质堆积, 降低了肝脏糖原含量和胰岛素敏理性, 呈现胰岛素抵御。并且发现瘦削状态下肝脏肝泛素特异性蛋白酶 (USP) 4、双特异性磷酸酶 (DUSP) 14等蛋白程度变化, 招致TGFβ激活的激酶 (TAK) 1磷酸化加强和胰岛素信号转导受损而致胰岛素抵御。所以IGR瘦削、高胰岛素血症可能是T2DM早期的重要信号与体征。Kulkarni等对墨西哥裔美国人血浆脂质浓度与T2DM、IGR和胰岛素抵御的遗传相关性研讨提示:在众多脂质类型中TG与T2DM风险、IGR相关, 并具有遗传性。以至有研讨报道空腹血浆TG浓度特别能反映IGR患者的胰岛素抵御。也有其他实验研讨报道IGR患者血清C反响蛋白 (CRP) 、γ-谷氨酰转移酶 (GGT) 和尿酸程度较高, 并以为与IGR期胰岛素抵御、非酒精性脂肪肝有相关性。本研讨中IGR组BMI及TG、LDL-C程度显著高于T2DM组, 与以上研讨结果吻合, 阐明脂代谢异常是IGR期重要的临床特征, 因而临床上仅对T2DM高危人群筛查血糖可能会漏掉T2DM早期胰岛素代谢异常人群, 应该对瘦削、高BMI等人群早期筛查β细胞分泌功用, 评价其胰岛素抵御, 予以早期干预, 降低T2DM患病率。但是本研讨中IGR组HOMA-IR明显小于T2DM, 即从IGR到T2DM胰岛素抵御逐渐加重, 但是并未见到T2DM组瘦削、BMI、TG等增加。其缘由以为从IGR向T2DM停顿过程中, 体重、内脏脂肪量、血清游离脂肪酸和肝脏脂质堆积的增加, 肝脏糖原含量及胰岛素敏理性逐渐降低[7], 使胰岛素抵御的相关机制TAK1磷酸化、胰岛素信号转导受损等逐渐加重, 招致血糖升高。另一方面内脏脂肪的增加使巨噬细胞迁移抑止因子表达增加, 加剧胰岛慢性炎症反响;也有报道线粒体功用紊乱, 线粒体活性氧自在基生成与肃清均衡被打乱, 氧化才能降落;葡萄糖转运体表达减少, 葡萄糖氧化才能削弱等病理改动, 加剧β凋亡, 影响β细胞功用, 使胰岛素分泌量逐渐减少。因而胰岛素促进糖的应用、脂肪的合成的才能削弱, 体重降落。所以临床见到随同T2DM停顿, 胰岛素分泌量越来越少, 但瘦削也少, 以至消瘦, BMI、TG等降低。

  IGR期β细胞分泌时相的变化是本研讨的重点, 结果提示在IGR阶段β细胞早时相分泌曾经受损, 峰值后移, 这是IGR阶段, 糖耐量减低、餐后血糖增高的重要要素.Iwahashi等[15]的研讨发如今正常糖耐量者 (NGT) 及IGT者中均呈现胰岛素浓度峰值时间后移, NGT呈现在60 min, IGT者峰值呈现在120 min.Takahashi等的研讨报告无论NGT及IGT呈现胰岛素分泌延迟其患糖尿病的风险将更高, 并提出胰岛素分泌形式可作为T2DM的预测。本研讨IGR与T2DM比照, 可见糖代谢异常停顿, 胰岛素分泌逐步延迟, 这也阐明餐后血糖增高不只有胰岛素量的缺乏, 更有胰岛素峰值延迟的要素。所以在IGT以至NGT阶段给予胰岛素分泌功用的早期评价, 能够筛查更早期的T2DM, 进而早期干预, 降低T2DM患病率。

  目前以上相关研讨国内外数据尙不多, β细胞分泌延迟机制的研讨报道更少。Kimura等报道在具有非糖尿病并发晚期较重纤维化的非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 受试者中胰岛素浓度峰值延迟至120 min, 阐明胰岛素分泌的延迟与脂肪肝有关, 也有报道在IGR阶段与瘦削有关.本研讨结果显现, 人体在IGT阶段β细胞功用曾经发作确切的T2DM的病理生理改动, 不只表如今INS分泌量的变化, 更呈现INS分泌形式的缺陷, 使机体糖、脂代谢发作变化, 表现血糖开端升高、脂质代谢异常, 瘦削、体重增加等。因而应早期评价胰岛β细胞功用, 可筛查出更早期的T2DM. 


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